Новая модель почечно-клеточной карциномы может помочь предсказать, обладают ли опухоли геномным потенциалом стать агрессивными.
Исследователи из Техасского университета при онкоцентре Андерсона разработали новую модель агрессивной почечно-клеточной карциномы (RCC), выделив молекулярные мишени и геномные события, которые вызывают хромосомную нестабильность и вызывают метастатическое прогрессирование.
Исследование демонстрирует, что потеря кластера генов рецепторов интерферона (IFNR) играет ключевую роль в обеспечении устойчивости раковых клеток к хромосомной нестабильности. Эта геномная особенность может быть использована, чтобы помочь клиницистам предсказать способность опухоли стать метастатической и устойчивой к лечению.
«До сих пор не было эффективных экспериментальных моделей прогрессирования метастатического рака почки, но мы ввели специфические мутации, которые точно имитируют ранние стадии рака человека, чтобы увидеть, как опухоли развиваются и метастазируют», — говорит доктор медицинских наук Джанникола Дженовезе (отделение мочеполовой медицинской онкологии). «Эти опухоли становятся чрезвычайно геномно нестабильными, и, чтобы выдержать эту нестабильность, они имеют тенденцию терять генетический материал в определенном месте, где расположены гены интерферона. Эти идеи могут помочь клиницистам идентифицировать опухоли, которые имеют геномный потенциал стать агрессивными».
Почечно-клеточная карцинома является наиболее распространенным типом рака почки, и пациентов часто эффективно лечат:
- хирургическим путем
- таргетной терапией
- иммунотерапией
- комбинацией этих методов лечения
Однако до одной трети этих пациентов будут иметь агрессивное прогрессирование заболевания, что подчеркивает необходимость понимания конкретных механизмов, которые стимулируют метастазирование, для определения более эффективных терапевтических стратегий и прогнозирования ответа на лечение.
Одним из отличительных признаков рака является хромосомная нестабильность, которая связана с устойчивостью ко многим видам терапии и неблагоприятным прогнозом. Однако неясно, участвуют ли определенные типы хромосомных аномалий в развитии метастазирования и как опухоли способны их переносить.
Исследователи использовали редактирование генома на основе CRISPR/Cas 9 для создания моделей RCC, в которых отсутствуют общие гены-супрессоры опухолей. Затем они нацелились на гены регуляторов клеточного цикла, чтобы имитировать распространенную хромосомную аномалию, связанную с метастатическим (RCC) у людей, что привело к фенотипу, соответствующему заболеванию человека. Это первая иммунокомпетентная соматическая мозаичная модель метастатической почечно-клеточной карциномы, что означает, что модель имеет накопление различных мутаций, которые приводят к неконтролируемому росту клеток, но при этом поддерживают функциональную иммунную систему.
Используя секвенирование генома и секвенирование для дальнейшего изучения этих моделей, исследователи обнаружили молекулярные факторы почечно-клеточной карциномы и получили новое понимание эволюции хромосомной нестабильности.
Их анализ отдельных клеток показал, что кластер высококонсервативных генов IFNR был подавлен в модели и что этот кластер обычно функционирует как критический супрессор опухоли при прогрессировании рака почки.
Это исследование предполагает, что опухоли адаптируются к высоким уровням хромосомной нестабильности за счет нарушения пути IFNR и что это, вероятно, является основным биомаркером метастатического потенциала. Это также подчеркивает, как рак почки у разных видов следовал схожим эволюционным паттернам, которые сходятся вокруг хромосомной нестабильности, что, в свою очередь, может объяснить гетерогенность этих опухолей.
В будущем исследователи планируют протестировать комбинации препаратов на этих недавно созданных моделях, чтобы определить, как опухоли адаптируются к различным методам лечения, с целью быстрого перевода этих исследований в клинические испытания, которые помогут предсказать ответ на лечение у пациентов с почечно-клеточной карциномой.
Источник: MD Anderson Cancer
