Иммунотерапия пережила бум в онкологии за последние десять лет благодаря взрыву фундаментальных знаний в области иммунологии рака. Действительно, это заболевание больше не рассматривается исключительно с точки зрения опухоли, но также и с точки зрения ее окружения в организме и ее взаимодействия с иммунной системой.
Иммунотерапия воздействует на иммунную систему пациента, помогая бороться с болезнью.
Вместо того, чтобы атаковать опухолевые клетки напрямую, как это делают химиотерапия или лучевая терапия, этот терапевтический подход состоит в активации иммунной системы пациента, чтобы помочь ей распознать раковые клетки и привести к их уничтожению.
Раковые клетки блокируют сигналы иммунной системы
Раковые клетки обнаруживают глубокие генетические изменения, которые позволяют им приобретать злокачественные свойства. Они экспрессируют на своей поверхности специфические молекулы – опухолевые антигены, отличающие их от здоровых клеток и способные вызывать иммунные реакции, которые теоретически должны привести к их элиминации.
По мере прогрессирования болезни раковые клетки продолжают трансформироваться и приспосабливаться к окружающей среде, чтобы использовать ее в своих интересах и продолжать размножаться.
Таким образом, некоторые иммуногенные опухолевые антигены перестают экспрессироваться: это явление позволяет опухолевым клеткам избежать наблюдения со стороны иммунной системы. Злокачественные клетки также начинают производить новые белки, которые инактивируют защитные силы организма. Следовательно, микроокружение опухоли, как правило, иммуносупрессивно.
Целью иммунотерапии рака является «разбудить» иммунную систему, «спящую» из-за болезни , и научить ее уничтожать раковые клетки . Этот подход основан на использовании разных средств: моноклональных антител, иммуномодуляторов, терапевтической вакцинации.
Различные подходы к иммунотерапии
Повысить общий иммунный ответ
Различные типы растворимых молекул участвуют в функционировании иммунной системы. Это особенно относится к цитокинам, семейству молекул, которое, в частности, включает интерлейкины и интерфероны. Синтезируемые некоторыми клетками в ответ на сигнал, они дистанционно воздействуют на другие клетки, регулируя их активность и функции. Увеличение количества или активности этих молекул в организме — это стратегия, используемая для глобального усиления иммунного ответа.
Еще одним способом стимуляции общего иммунного ответа является использование вакцин, особенно БЦЖ (противотуберкулезная вакцина). Его введение пациентам с раком мочевого пузыря связано с пролонгированным противоопухолевым ответом, при этом до сих пор четко не идентифицированный механизм. Тем не менее, БЦЖ имеет показания против этого рака в качестве терапевтического средства.
Блокировать специфические сигналы опухоли
- Моноклональные антитела предназначены для связывания со специфическими рецепторами, присутствующими на поверхности опухолевых клеток или в их микроокружении, таким образом подавляя их активность. Их использование предназначено для пациентов, опухоль которых представляет целевой рецептор.
- Биспецифические антитела предназначены для одновременного распознавания двух разных мишеней. Таким образом, они могут объединять два типа клеток, в частности раковую клетку и Т-лимфоцит, способный ее разрушить.
- Конъюгированные антитела, состоящие из моноклонального антитела и токсической молекулы, позволяют транспортировать последнюю на уровень раковой клетки. Цель состоит в том, чтобы уменьшить нежелательные эффекты цитотоксического лечения и повысить его эффективность. Кроме того, разрушение раковой клетки может генерировать факторы, такие как, например, клеточный дебрис, которые сами по себе могут быть причиной иммунного ответа.
Ингибиторы контрольных точек иммунитета
Некоторые моноклональные антитела называются ингибиторами иммунных контрольных точек или иммуномодуляторами, они устраняют механизмы ингибирования иммунной системы, вызванные опухолью.
Взаимодействия, на которые нацелены ингибиторы контрольных точек, являются общими для всех видов рака, которые представляют собой большое количество мутаций или хромосомных аномалий. Кроме того, ингибиторы контрольных точек теоретически эффективны для лечения большого количества видов онкологии:
- рак легких
- рак почек
- рак мочевого пузыря
- рак головы и шеи
- меланома
- болезнь Ходжкина
Вводимые через кровь, эти препараты обладают системным действием и воздействуют как на первичные опухоли, так и на метастазы. Но они не лишены нежелательных эффектов: связаны с аутоиммунными реакциями против здоровых клеток в организме. Кроме того, процент пациентов, у которых они клинически эффективны, остается слишком низким, от 20% до 40% в зависимости от рака. Однако у людей с распространенным и метастатическим раком иногда наблюдаются заметные и длительные ответы.
Клеточная терапия и CAR-T-клетки
Одна из стратегий иммунотерапии состоит в генетической модификации иммунных клеток пациента, чтобы вооружить их против опухоли. Сочетает генную и клеточную терапии. Говоря более конкретно, Т-лимфоциты берут из крови пациента и модифицируют in vitro, чтобы заставить их экспрессировать на своей поверхности специфические рецепторы, распознающие опухолевый антиген.
После модификации эти клетки называются CAR-T, размножаются в лаборатории и в больших количествах повторно вводятся в организм пациента для уничтожение раковых клеток. Эта стратегия используется, в частности, при лейкозах у детей и молодых людей (около 70% ответов), а также при лимфомах у взрослых.
Терапевтические вакцины
Цель терапевтической вакцинации состоит в том, чтобы стимулировать и направлять иммунную систему специально против раковых клеток, представляя ей опухолевой антиген, способный вызвать эффективную иммунную реакцию.
Противораковая вакцинация имеет большое преимущество: запускает иммунный ответ «памяти», который теоретически должен защитить пациента от рецидива.
Эти противораковые вакцины персонализированы и адаптированы к опухоли пациента в соответствии с ее молекулярным профилем. Для этого подхода собирают дендритные клетки пациента из образца крови. В пробирке, они вступают в контакт с опухолевым антигеном, обнаруживаемым в 95% случаев рака предстательной железы (простатическая кислая фосфатаза).
Введенные повторно в организм пациента, они представляют этот антиген Т-лимфоцитам, чтобы вызвать цитотоксический ответ против раковых клеток, несущих тот же самый антиген. Процедуру повторяют трижды с интервалом в две недели. Этот подход требует, чтобы иммунная система пациента не была «заблокирована» опухолью.
