Лечение SD-101, распределяемым путем доставки лекарства под давлением с ингибированием иммунных контрольных точек, переносилось и приводило к истощению регуляторных Т-клеток (Tregs), моноцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (M-MDSC) и макрофагов М2 в метастазах в печени у пациентов с увеальной меланомой, согласно данным исследования 1 фазы PERIO-01 (NCT04935229) в 2023 году.
Результаты исследования показали, что лечение 2 мг SD-101 плюс ниволумаб (Опдиво) привело к медиане выживаемости без прогрессирования (ВБП) 11, 7 месяцев и годовой общей выживаемости (ОВ) 86%.
Тебентафусп-тебн (Кимтрак) в настоящее время является единственным одобренным FDA препаратом иммунотерапии для пациентов с метастатической увеальной меланомой, но его показания ограничены для пациентов с диагнозом увеальной меланомы с метастазами, поражающих печень.
Примечательно, что пациенты с метастазами в печени имеют высокие уровни MDSC, которые обеспечивают устойчивость к блокаде контрольных точек. Несмотря на успех агонистов TLR9, их введение ограничивается внутриопухолевой доставкой. В исследовании PERIO-01 врачи оценивали, может ли SD-101, агонист TLR9, вводимый в виде инфузии в печеночную артерию, плюс блокада контрольных точек, улучшить результаты в этой популяции.
Процесс исследования
В исследование были включены пациенты:
- в возрасте 18 лет и старше с подтвержденной метастатической увеальной меланомой с поражением только печени или с преобладанием печени,
- за исключением пациентов, недавно прошедших цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию, внешнюю лучевую терапию или блокаду иммунологических контрольных точек,
- участники также должны были иметь измеримое заболевание печени,
- статус работоспособности ECOG 1 или меньше,
- ожидаемую продолжительность жизни более 3 месяцев,
- требовалось также адекватное функционирование органов.
Критерии исключения включали:
- недавнюю химиотерапию или использование исследуемых агентов;
- невылеченные метастазы в головной мозг;
- тромбоз воротной вены или тяжелая портальная гипертензия;
- обширное замещение паренхимы печени опухолью обеих долей печени;
- цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью;
- иммунозависимые побочные эффекты 3-й степени;
- невозможность временно отстраниться от хронической антикоагулянтной терапии;
- нарушения свертываемости крови.
В исследование PERIO-01 были включены три когорты:
- когорта А (n = 13), в которой оценивали возрастающие дозы SD-101;
- когорта B (n = 26), в которой оценивались возрастающие дозы SD-101 и агента против PD-1;
- когорта C (n = 17), в которой тестировались возрастающие дозы SD-101, агента против PD-1 и ингибитора CTLA-4.
Пациенты в каждой группе получали SD-101 в дозах 2, 4 и 8 мг каждую неделю в течение 3 недель, после чего следовал 5-недельный период отдыха перед вторым циклом. Ингибирование контрольных точек проводилось в течение 12 месяцев.
Контроль над заболеванием, который определялся как стабильное заболевание плюс частичный и полный ответ, наблюдался при всех уровнях доз. Уровень контроля заболевания (DCR) составил 81% при дозе 2 мг.
Что касается наилучшего ответа на циркулирующую опухолевую ДНК (цДНК), то у 59% пациентов наблюдался клиренс ктДНК; У 27% клиренс ктДНК был от самого высокого уровня во время лечения до после лечения. Степень снижения ктДНК составила 86% и 65% соответственно.
Примечательно, что у 5 из 7 пациентов, получавших 2 мг исследуемого препарата в сочетании с ниволумабом, наблюдалось снижение количества ктДНК более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем, сказал Патель.
Лечение тремя уровнями доз показало, что наиболее благоприятное иммунное перепрограммирование наблюдалось при дозе 2 мг.
Результаты исследования
Всего в исследование было включено:
- 56 пациентов, средний возраст которых составил 64 года (диапазон 35–86 лет);
- большинство пациентов были мужчинами (54%);
- лактатдегидрогеназа (ЛДГ) была выше верхней границы нормы у 48% пациентов;
- 80% пациентов имели статус ECOG.
Кроме того, пациенты, включенные в исследование, имели 0 (29%), 1 (30%), 2 (21%) и 3 или более (14%) предыдущих линий терапии, 16% из которых ранее получали тебентафусп.
Что касается фармакокинетики, то при всех уровнях доз SD-101 не обнаруживался в крови в течение более 4 часов у более чем 95% пациентов.
Это означает, что региональная доставка SD-101 приводит к низким и временным уровням препарата на периферии и к высоким уровням препарата в печени.
- Что касается безопасности, в когорте А у 38% пациентов наблюдались связанные с лечением НЯ (TRAE), 8% из которых были серьезными НЯ 3-й степени или выше. В этой когорте не наблюдалось дозолимитирующей токсичности (ДЛТ). Наиболее распространенные НЯ включали желудочно-кишечные расстройства (23%), утомляемость (15%), лихорадку (15%) и состояния в месте введения (8%).
- В когорте B у 73% пациентов наблюдались TRAE, 19% из которых имели степень 3 или выше, а 4% считались серьезными НЯ. Примечательно, что у 8% пациентов наблюдались ДЛТ. Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными в когорте B, были желудочно-кишечные расстройства (31%), утомляемость (19%), кожные заболевания (27%), лихорадка (4%), состояния в месте введения (15%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ; 15). %) и повышение аспартатаминотрансферазы (AST; 15%).
- Наконец, в когорте C у 88% пациентов наблюдались TRAE, 47% из которых имели степень 3 или выше, а 35% считались серьезными НЯ. Наиболее распространенными НЯ были желудочно-кишечные расстройства (71%), утомляемость (59%), кожные заболевания (47%), лихорадка (35%), состояния в месте введения (24%), повышение АЛТ (24%) и повышение АСТ. (24%).
Доза SD-101 в 2 мг становится оптимальной дозой с наиболее благоприятным усилением микроокружения опухоли. SD-101 через устройство доставки под давлением плюс ингибитор иммунных контрольных точек действительно может удовлетворить значительные клинические потребности у пациентов с метастазами увеальной меланомы в печени.
Источник: onclive.com
